撰文
Qi
#肥胖症#患者的脂肪细胞承受着强烈的能量压力，伴随严重的线粒体功能障碍，并会引发全身性脂*性和胰岛素抵抗，促进与肥胖相关的合并症的发展，例如心血管疾病（cardiovasculardisease,CVD）。最近的一项研究表明通过在小鼠脂肪细胞中过表达线粒体铁蛋白（mitochondrialferritin,FtMT）模拟肥胖相关的线粒体损伤，有趣的是，该模型的心脏中出现明显的氧化应激，研究人员假设脂肪细胞通过小细胞外囊泡（smallextracellularvesicles,sEVs）向心脏传导促氧化信号。根据囊泡的起源细胞、靶细胞，可以传递包括miRNA、mRNA、蛋白和脂质等不同物质，然而，脂肪细胞来源的sEVs对全身代谢信号的了解仍不清楚。
年8月20日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的PhilippE.Scherer团队在CellMetabolism杂志上发表了一篇题为Extracellularvesicle-basedinterorgantransportofmitochondriafromenergeticallystressedadipocytes的文章，这项研究表明脂肪细胞通过快速有力地释放包含受损线粒体颗粒的sEVs来响应线粒体压力，这些颗粒被心肌细胞吸收后诱导瞬时的氧化应激，引起心肌细胞的抗氧化反应，这一过程相当于给心脏打了一剂“预防针”，为心脏提供有效的保护以对抗肥胖引起的不可避免的脂*性或急性缺血性应激。
为了建立脂肪细胞与心肌细胞之间ROS介导的通讯机制，作者首先利用FtMT构建肥胖相关的线粒体损伤小鼠模型（adipo-FtMT小鼠），基因的表达依赖于dox且特异性表达于成熟的脂肪细胞，通过检测蛋白质羰基化（proteincarbonylation,PC）加合物的形成，确认在脂肪细胞中诱导氧化应激成功。在dox饮食3周后，心脏组织中出现明显增高的PC水平，提示成功模拟了脂肪细胞向心脏组织传导ROS效应。那么这种效应是否是由sEVs介导完成的呢？为此，作者通过纳米粒子追踪分析发现使用dox-HFD饲养3周的AdipoFtMT小鼠，其循环sEVs水平显着高于对照小鼠。若使用GW药物抑制囊泡释放，则可以完全阻止心脏氧化应激的诱导。如果在体外条件培养基中培养分离出的sEVs并用荧光染料PHK26进行标记，则可以观察到心肌细胞能够强力吸收sEVs。这些证据提示促氧化信号是通过sEVs由脂肪细胞传递到心脏组织的。
那么究竟是sEVs中的什么信号介导了这种ROS效应的传递呢？为了解决这个问题，作者对来自于dox-HFDadipo-FtMT小鼠和对照组小鼠的血清sEVs进行了无偏见的蛋白质组学筛选，dox-HFDadipo-FtMT小鼠来源血清sEVs中线粒体来源的蛋白质丰度最高，尤其是VDAC、HSP60和COXIV。结合先前报道的sEVs中存在线粒体DNA，作者进一步测试sEVs中是否直接包含了完整的线粒体。有趣的是，可以直接从dox-HFDadipo-FtMT小鼠来源的sEVs中检测到耗氧率，若使用鱼藤酮（线粒体呼吸链复合物I的抑制剂）则可以显著降低耗氧率。同时，作者也在这些sEVs中检测到相当数量的PC加合物，提示在氧化应激下由脂肪细胞产生的sEVs可能含有氧化损伤但至少呼吸功能正常的线粒体成分。
已知肥胖是CVD进展的独立危险因素，那么问题在于脂肪细胞传递的这些氧化受损线粒体所带来的ROS效应对于心肌细胞而言是否是病理性的，尤其是在肥胖患者常出现的急性心肌梗死的背景下。为此，作者提前向小鼠注射了提前用棕榈酸酯处理过的sEVs（sEVPA），以刺激心脏中的线粒体功能障碍和自由基的产生。在注射2小时后，对小鼠进行缺血再灌注（ischemia/reperfusion,IR）实验，IR后24小时，可以发现来自野生型脂肪细胞的sEVPA处理的小鼠心肌梗塞面积明显少于来自Parkin-/-脂肪细胞sEVPA处理的小鼠，提示sEVPA中线粒体数量与其促氧化作用以及对心脏的保护效果呈正相关。IR后7天，sEVPA处理的小鼠相对于PBS处理的小鼠而言表现出较少的脂质过氧化产物4-羟基壬烯醇，且射血分数和缩短分数显着保留。这些结果一致说明，脂肪细胞向心肌细胞传递的ROS效应不仅不会加重病理情况，反而会预先使心脏适应氧化应激环境，从而对急性缺血性应激产生抵抗能力。
高水平的ROS会对CVD产生破坏性的影响，而低水平的ROS反而会通过兴奋作用提供心脏保护。类似于在长期缺血事件之前在冠状动脉处所进行短周期的闭塞和再灌注这种缺血预处理（ischemicpreconditioning,IPC）所带来的强大的心脏保护作用，在肥胖状态下，脂肪细胞在经历强烈的氧化应激之后会自发采取对机体的保护措施，即释放含线粒体的sEVs使心肌细胞提前做好防御ROS突发攻击的准备。
总的来说，这项研究首次描述了组织之间的功能性线粒体转移，也是目前已知的第一个可以说是在脊椎动物中发生的“器官间线粒体低*性兴奋效应（inter-organmitohormesis）”示例。
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