作者:赵世华(中国医学科医院)崔辰(中国医学科医院)
1引言
在年10月，心血管磁共振学会及欧洲心脏磁共振工作组专门针对T1mapping和ECV定量评估提出了共识[1]以规范与细胞外间隙定量评估相关的临床和科研活动。该共识旨在为T1和ECV测量提供建议，规范了各种术语的使用，同时给出了在临床科研工作中推荐的规程，包括：站点选择、扫描计划、质量控制、可视化和分析以及面对技术发展我们的应对方式。最后，共识提出了目前存在的争议。2心肌纤维化与细胞外间隙
心肌纤维化是心室重构的决定因素[2]，心室重构使心脏的机械活动和电活动发生改变[3]，最终往往导致患者心力衰竭，增加死亡风险[4]。其本质是胶原在细胞外不成比例的聚集，表现为细胞外基质的扩张，在生理状态下，细胞外基质起到支持心肌细胞、储存生长因子调控细胞功能等作用[5]。越来越多的研究发现心肌细胞外基质的扩张的可逆性，认为心肌细胞外基质扩张/纤维化是许多药物治疗的靶点[6,7]，这预示了今后临床实践和药物研究的方向，因此，心肌细胞外基质/纤维化的定量、定性评估就显得极为重要。3心肌纤维化的评估手段
纤维化以病变的分布情况可分为局限性纤维化和弥散性纤维化。前者多发生于心肌梗死或心肌病时，心脏磁共振延迟强化增强一直以来都是评价局限性纤维化的金标准，常用以鉴别心梗后心肌存活，指导再血管化的治疗。该检查建立在钆对比剂的基础上，这种细胞外对比剂可以显著地减少周围组织的T1时间，从而凸显不同组织间的信号差异。钆的浓度的分布差异表现为信号的强弱的不同，增强图像组织体素信号强度受局部灌注、细胞外分布容积、水在血管周围的交换率、间质和细胞的空间以及对比剂的流入和流出的动力学情况的影响[8]。注射对比剂后，由于受累组织区域毛细血管密度减低而引起的对比剂流出减少导致纤维化区域钆浓度的增加，表现为局部信号增高，通过反转恢复序列抑制正常心肌的信号，最终在图像上使正常心肌的信号强度低于纤维化组织，保证了检查的高灵敏度。这种检查方法与其他影像学手段如：核医学和多巴酚丁胺超声负荷试验相比，有更好的空间分辨率并且可以观察到纤维化占据室壁的程度[9]。总的来说，延迟强化增强建立在纤维组织和正常心肌差异的基础上，然而由于在弥散的纤维化的个体中纤维化广泛存在，缺乏纤维化心肌与正常心肌的对比，因此延迟强化增强无法得到理想的图像，而限制了其应用[10]。
值得注意的是，钆对比剂并不是纤维化的特异性标记物，正如上文提到的，任何影响对比剂在细胞外间隙内浓度的因素都会引起延迟强化增强，因此在其他病理状态下，如水肿或炎症时，也会使这一间隙增加[11]。目前检测量弥散性纤维化的金标准是心内膜活检，取材后对标本进行masson染色或天狼星红染色，通过计算纤维成分所占的体积分数可以达到对纤维化的定量分析。然而这种方式难以避免取材过程中可能的风险和由于取材位置选择不当导致的误差[12]，尤其是在局限性纤维化时，即便多次取材仍有可能造成假阴性。一些血清生物学标记物（如III型前胶原氨基末端肽）也与体内的纤维化过程相关，但这些分子受诸多因素的影响，缺乏器官特异性也难以用于评估心肌的纤维化情况。
随着影像技术的发展，利用T1mapping技术能够直接测量组织的T1值，在不同后处理软件的辅助下，心脏磁共振可以无创的测量细胞外基质容积从而定性评估心肌纤维化的程度，而近来逐渐推广的ECV技术更有望提高磁共振的诊断效能，指导临床疾病的治疗的同时可以有效的评估患者预后。4共识内容：
共识提到,测量T1的方式多种多样，存在许多发展空间，不同厂家对于相同指标的参考值也不同，尽管如此，目前的技术发展已近足够成熟来出台一个共识[1]。共识给出了技术和扫描的统一的标准，为今后所有的研究提供参考从而推该一领域的进步。4.1讨论通过的术语
初始T1：指某种组织未给予对比剂情况下的的纵向弛豫时间值。共识建议使用“初始T1”一词代替“强化前T1”或“未强化T1。
T1maping：是一种心脏磁共振技术产生心脏参数图，通过用T1值编码图中的每一个像素。T1map是由在T1恢复过程中不同时间点采集的一系列经过配准的图像得到的。
细胞外容积(ECV)：心肌的ECV反映了未被细胞占据的心肌组织的体积分数，其中包括毛细血管内血浆体积。ECV优于如“分布容积”等其他术语。另外，通过血细胞容积调整心肌初始和强化后T1的数据后可以逐像素的产生ECVmap。
细胞内容积(ICV):指代ECV以外的部分（1-ECV=ICV）代表组织中钆对比剂无法进入的地方，如：细胞膜内,大多数细胞的组成部分(主要的心肌组织，也有红细胞，成纤维细胞，巨噬细胞等)。
纤维化：ECV测量的是细胞外基质占据的空间。ECV测量细胞外间质与胶原的体积分数有相关性。在没有淀粉样变、其他形式的浸润性疾病或能引起水肿临床状态的情况下,ECV可以作为心肌纤维化的生物学标记。由于可能产生混淆共识建议避免使用“瘢痕”这一术语，因为仅凭“瘢痕”一词，我们无法确定瘢痕指代的是：坏死、凋亡或者纤维化；纤维化是否是由于缺血引起;纤维化是弥散抑或局限。4.2达成一致的建议
对于临床应用共识给出了如下建议4.2.1站点准备
为每个详细设置提供参考值[供应商/场强/磁体/对比剂给药形式/序列变异和患者特征(年龄/性别)
],使用经过验证的序列，在研究过程中严格控制扫描方案。确定场强并提供主要的检查方法的名称,包括测量T1的脉冲序列的细节。4.2.2扫描类型
对增强检查的患者,建议测量初始T1和ECV，而不是只获取分配系数或者仅含增强后的T1,而且血细胞比容的计算应当在CMR检查的同时进行。对比检查应使用并且仅使用团注，且应当延迟15分钟。测量ECV时不建议使用蛋白结合对比剂。4.2.3扫描选层和实施
应当针对不同的组织应通过改善选层以减小层面间的部分容积效应，保证恰当的匀场和中心频率从而减小偏共振现象。初始和增强后T1map应当在相同层面、同一心动周期并保证参数的一致性。4.2.4质量控制
应当获取质量测量图如拟合度图或者参数误差图从而评估得到的数据。理想情况下，这些步骤应当在检查的进行中以便能够及时的重复测量。推荐在同一层面测量两次以上以增加诊断效力。4.2.5可视化和分析
T1和ECVmap应当用恰当的彩色（或灰度）显示以保证最大的差异，研究中所有的色彩层级分级应当一致,同时,感兴趣区必须与其他容易产生部分容积效应的组织交界留有足够的空间。另外，需要阐明测量ECV（比如心肌梗死，非缺血性LGE的非典型性心梗）的入选和排除标准。4.2.6技术进展
新的脉冲序列或者成像方法需经过体模确认并命名，在期望的场强下，应当有体摸的T1和T2值作为感兴趣组织在对比前后的参考。所有的评估必须在一个适当的心率下。应当明确定义在检查中应用的校正（如心率）。在研究中所使用的方法应当通过与金标准（如自旋回波弛豫）对比验证，科学研究应当以诊断准确性研究报告标准(STARD)作为标准。4.3存留的争议4.3.1影响测量的因素
T1测量有着高准确性和精确性，因此T1mapping有望提高诊断、预后，并提示疾病的机理。然而不同的T1测量方案间对于各自的准确性和精确性还有取舍。当准确性满足需求时,对于避免病例的错误分类和精确地病例分层检查的精确性极为重要。许多因素会影响T1测量的准确性和可靠性。
目前的活体测量以及T1和ECVmapping的方法提出了相对简单的模型，认为一个体素是一个有着相同T1或ECV值的均质单位。根据这种近似，用于对应反转或饱和恢复的是一个单指数。事实上我们知道活体的生物学和分子结构比这一模型更加复杂，特征时间曲线决定于时间测量尺度。进一步讲，磁化转移、扩散距离和时间、对比度机制、跨细胞膜水交换率,血流,T2或T2*弛豫，会显著影响检查所测得的T1。基于这些问题，学术界一直对那些影响测量的因素和理想的测量方法争议。在体摸（比如琼脂凝胶）上确证检查方法是很关键的环节，然而并不能提供详实的信息以回答我们的问题。尽管存在这些不确定性，现有的成像方式如果得到妥善利用，仍然能保证很好的可重复性而且与金标准相关性良好。4.3.2理想的扫描方式
在文献中有许多扫描方式可以供使用者作为“研究序列”参考。然而还没有现行标准，许多方式都未受到广泛接受。因此现在无法对一个特定的方法/扫描方案制定一个共识。当对比各种扫描方式时,有许多重要问题或因素如：影响测量的因素，特定扫描方法的准确性、精确性以及可重复性以及许多与心脏磁共振相关的问题。目前,我们有基于反转恢复序列的，饱和恢复序列的以及同时利用饱和和反转恢复的方法。也有许多采样和拟合和图像重建和运动校正的策略。此外，为了更精确地测量T1在对比前后可以有不同的采样方案。
以上所有这些细节都很重要,在目前作为一种扫描方案共识的代替品，我们已经为获取基准值和可重复的方法推荐了更适用的指南。另外,我们仍然需要能测量薄层组织（心房、右室）中T1/ECV的图像的理想方法。4.3.3T1mapping适用的患者
T1mapping这一方法应当有稳健的测量性能，才能得到广泛的应用。任何校正都应当妥善的说明以保证其可重复性。目前我们推荐的方法是屏气单层2d采集。在获得足够研究证据前工作组尚不能确定患者的排除标准。同时还缺少验证呼吸运动、心律失常、以及极限心率干扰T1和ECV测量的数据。另外,许多潜在的与疾病相关的因素—心肌的厚与薄、心律失常,残余心率效应可能会影响所测量的T1并引入不明程度的偏倚。4.3.4扫描覆盖的程度
基底到中段的短轴层面与心尖相比因其较大的室壁厚度和较小的倾斜更受青睐。薄层组织和与成像平面倾斜的心肌会引入使初始T1和ECV值增大的部分的容积效应。由于平面内的呼吸运动，长轴层面可能会更容易引起误差。共识对扫描的最少层数和最佳选层仍未有一致的结论。总的来说，对于弥散性病变的患者报告平均ECV或者T1更加合理,而像肥厚型心肌病一类高度局限的疾病,全心的覆盖最终会成为标准程序。峰值最终取决于感兴趣区的大小和所研究疾病累及的空间分布。4.3.5对比剂的浓度和类型对ECV测量的影响
对比剂的浓度(或其他因素如细胞大小),会导致偏移快速交换极限假说，并影响因跨细胞膜水交换引起的某一组织细胞内弛豫的水量的改变。快速水交换假说认为水在细胞膜内外的交换很快,且与他们的弛豫率的差相关。高对比剂浓度会背离这一理论,从而降低所测的ECV值。高浓度对比剂也会出现在提前测量、肾损害和肥胖等的情况下。有些证据针对这一现象发现了因注射钆后推迟测量时间点或低团注剂量引起ECV测量值向上漂移的现象。尽管这些效应很小，我们仍需要进一步研究。4.3.6图像的分析方法
迄今没分析CMR图像的标准工具，大部分研究都用内部开发工具，商业化的早期套件，或厂商的原型。图像分析质量控制和定量由于部分容积效应引起偏倚还没有得到充分的研究。自动化ECVmap与手动感兴趣区测量相比可以提高速度;但其优劣势还不尚不明了。双时间点(对比前后的)与多时间点ECV的孰优孰劣仍无定论。多时间点测量更加精确，但由于加大了计算机处理的负荷，会降低空间覆盖。4.3.7报告的方法
T1mapping的生物学重要性还有待验证，有许多可以报告的参数都:整体或局部的ECV或T1；局部的不均匀信号（不论是否出现延迟强化增强）。目前为止，大多研究仅报告了每一个体在短轴层面上或在室间隔上的单个ECV值。16节段法对于局部测量可能存在失共振效应或部分容积效应的问题。4.3.8临床应用的标准化
T1mapping的在医疗系统临床转化可以达到根据T1测量的而改变治疗方式的目的，面临的挑战主要在磁场质控、规定正常值、跨平台应用、序列和对比剂等方面。在其间，对多中心的T1和ECV研究共识推荐使用分层分析，调整由于每个站点扫描设备的不同而分层。5共识解读
对细胞外间隙的定量评估提高了我们对心脏弥散性纤维化疾病诊断的效力,有利于我们对疾病的更深入认识,指导临床治疗。在对于弥散性的纤维化病变的诊断和鉴别诊断中,ECV和T1mapping技术可以作为LGE的补充,结束了磁共振成像在弥散性病变的束手无策现状。另外,该技术使得我们可以无创的动态定量观察纤维化病变，减少了心内膜活检的风险,为今后对疾病进展的评估与跟踪提供了便利。将病变累及的部位二分为“细胞内”与“细胞外”让我们能够通过磁共振技术从组织学的深度对疾病分析，开启了间质性疾病诊断和治疗的新纪元，完善了心血管磁共振解剖、功能、活性的全方位检查的完整性。
目前国外已经有一定量的临床研究支持T1maping和ECV技术应用于心脏检查的有效性[13,14]，而我国针对相关方面的系统研究仍然数量有限,这既说明我国在某些科研方向的滞后性，同时也说明我们有很大的发展空间。《共识》为今后该方向的科研提出规范，指明方向，使我们在今后的研究中可以吸收之前研究者的经验教训，更加高效的把这一技术向临床应用转化。
虽然《共识》在技术应用的许多方面仍存争议,但随着供应商、科研工作者和临床医师的努力和技术的进步下，这些疑问都会在不久的将来得到解决，在今后的研究方应当在共识的的框架内，力求有所突破。我国的心血管病患者众多，病种复杂，这既是挑战也是机遇。相信在全体医务同仁们的努力下，定能将将国内的磁共振诊断与技术应用推进到国际领先水平。
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