近年来，免疫治疗的出现改善了多个瘤种的预后，使肿瘤的治疗格局发生了重大变革，其中，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为最有前景的抗肿瘤药物之一。数据表明，有多达36％的癌症患者正在或已经接受了免疫治疗，截止年末，有超过3,项临床试验对各类免疫治疗药物进行临床疗效评估[1]。
目前ICI应用十分广泛，可作为单一药物也可与小分子靶向药物、化疗药物等传统治疗癌症的药物联合使用。需要强调的是，ICI引起免疫相关*性（irAE）也不容小觑，部分表现为严重致死性*性。虽然，ICI引起的心脏*性较为罕见，但心肌炎是最为严重的威胁生命的疾病，早期检测和及时干预至关重要。另外，近年来ICI的不同应用，使得其相关的心脏*性复杂性大大增加。年3月，美国爱因斯坦医学院的学者在JACC杂志上发表了一篇专家意见，总结了与ICI相关心脏*性的流行病学、诊断流程及治疗策略。这一项研究有望为ICI相关心血管病患者提供具有最新循证医学的心血管护理，降低相关死亡率、提高治疗有效率。
图1:TheEvolvingImmunotherapyLandscapeandtheEpidemiology,Diagnosis,andManagementofCardiotoxicity
01
何为癌症ICI疗法？
近年来，肿瘤免疫治疗已成为晚期恶性肿瘤治疗的重要手段之一。肿瘤免疫治疗并不直接攻击癌细胞，而是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应。随着肿瘤免疫治疗好消息频出，目前已在多种肿瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤）治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性[2,3]。目前研究和应用最广泛的肿瘤免疫疗法包括ICI及细胞免疫疗法，而ICI应用最为广泛。常用的免疫检查点包括程序性细胞死亡1(PD-1)/程序性细胞死亡1配体(PD-L1)抑制剂、细胞*性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）等，ICI通过抑制免疫检查点来重新活化T淋巴细胞介导的对肿瘤细胞的免疫应答，从而产生抗肿瘤作用。
然而，并非所有接受ICI治疗的患者都会产生疗效，不同个体之间疗效差异明显，这与患者的肿瘤类型及所使用的药物有关。数据显示，黑色素瘤中使用ipilimumab单药治疗的有效性约为10.9％，然而在霍奇金淋巴瘤中使用pembrolizumab单药治疗的有效率高达69％[4]。同时，部分患者可能对ICI药物产生耐药性，这可能与免疫逃逸机制和/或表观遗传学的改变有关。
因此，目前使用ICI治疗多应用于联合疗法，许多研究发现2种及以上的ICI药物联用会产生意想不到的协同效应，这也使得其引起的irAE更为复杂，其中心脏*性虽罕见，但一旦出现就会产生致命*性。
图2:免疫检查点抑制剂的作用机制。（A）肿瘤细胞通过触发抑制剂检查点途径（例如PD-1和PD-L1或CTLA-4）来逃避免疫识别。（B）免疫检查点的单克隆抗体（例如抗PD-1，抗PD-L1和抗CTLA-4），可阻断该过程，从而激活T细胞并启动适应性免疫反应，使免疫系统能够识别异常的肿瘤细胞。
02
ICI相关心肌炎病理学特征
心肌炎是心肌细胞的炎性疾病，在病理学定义为心肌出现炎性细胞浸润的，伴有或不伴有心肌细胞变性和非缺血性坏死[5]。ICI相关心肌炎首先出现在极少数ICI治疗的病例报告种，由ICIs诱发的第一例心脏*性在年首次报道，在例ipilimumab治疗晚期恶黑的回顾性研究中，发现一位61岁女性患者因心肌纤维化、门静脉坏死而去世。此后关于ICI引起心脏*性反应，包括心肌炎和心包炎也被纷纷报道[6]。
通常情况下，心肌炎患者表现为弥漫性T淋巴细胞浸润为主，其中CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞以及CD68+巨噬细胞占主导地位，仅存在极少数CD20+B淋巴细胞的浸润，伴有或不伴有心肌坏死或纤维化。而ICI相关的心肌炎则被认为与心脏同种异体移植排斥反应相似，需要注意的是，心肌炎的临床表现极为复杂，部分患者临床症状及体征模糊，可存在严重的心肌破坏导致的心源性休克和心律不齐，同时还可能出现非心血管系统症状，因此，ICI相关心肌炎的诊断具有一定的挑战性。
03
ICI相关心肌炎流行病学统计
1、发病率及发病时间
数据显示，ICI相关心肌炎的发病率并不一致。在例患者的临床研究中，仅接受nivolumab的患者中有0.06％发生心肌炎，而接受联合疗法的患者中有0.27％观察到心肌炎。在一项单中心研究中发现，名接受ICI作为单一疗法或联合疗法的患者有约1％的患者发生了心肌炎。在22项涉及单药PD-1或PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌的临床试验的荟萃分析中，心衰的发生率为2％，心脏骤停的发生率为1％，心肌炎的发生率为0.5％[7]。另外，ICI联合治疗（相对于单药治疗）在合并心律失常患者中，其心肌炎的发病率及死亡率显著提高，有报道称使用PD-1抗体联合治疗的患者中，约40％经历了至少1次重大心血管不良事件。因此，ICI相关心肌病发病率差异如此之大，可能很难建立标准化诊断及治疗流程。
另外，数据表明，ICI相关心肌炎出现的中位时间为65天（相当于3个CI治疗周期），但变化范围极广，从2天至天不等。WHO的数据显示，约64％的患者，其心肌炎发生在第一次或第二次ICI治疗后，76％的患者发生在治疗的前6周内。大部分ICI相关心脏*性发生于首次治疗后2-3个月，但也有迟发性起病的报道。ICI相关心脏*性发生的危险因素尚不十分明确，可能包括合并自身免疫性疾病、基础心脏疾病、糖尿病以及联合疗法等。
2、危险因素
ICI相关心脏*性的潜在风险因素主要包括[8]：
（1）治疗相关因素：如免疫抑制剂的双药联合或者免疫治疗与其他能够产生心脏*性的抗癌药物联用；
（2）并发的免疫相关*性反应：如ICI相关的骨骼肌炎；
（3）既往患过心肌损伤的心血管疾病：如心肌梗死、心力衰竭、心肌炎、之前应用过蒽环类化疗药物、之前在抗癌治疗中发生过左心室功能不全；既往自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节病等；
（4）肿瘤相关的因素：如肿瘤中表达心脏相关的抗原、心脏T细胞克隆；
（5）遗传因素：至今未报道。
04
写在最后
简而言之，ICI相关心肌炎的真实发病率目前尚不清楚，有关ICI治疗中心脏*性的文献主要限于病例报告和小病例系列研究。低估ICI相关心脏*性的潜在原因包括心脏*性的定义不同，某些心脏不良事件的不良事件通用术语标准（CTCAE）条目模糊，以及在临床试验中缺乏对中至重度心脏病患者的监测和排除。但是，心脏*性的严重性，包括许多致死病例的报告，以及发生率远高于目前估计的可能性，使得心肌炎的管理非常重要。
另外，寻找敏感的心血管*性易感基因和建立合适的心血管*性风险预测模型仍然较为困难，而肿瘤疾病临床特性不同、心脏*性出现时机不定、迟发性心脏*性难以追踪、患者常接受多种化疗或靶向药物、心脏*性定义存在争议等问题进一步限制了心血管*性易感基因和预测模型的研究及探索。
更多关于肿瘤与心血管治疗最新见解，敬请期待笔者的后续分享......
参考资料（上下滑动）1.Zhang,L.,Reynolds,K.L.,Lyon,A.R.,Palaskas,N.Neilan,T.G.TheEvolvingImmunotherapyLandscapeandtheEpidemiology,Diagnosis,andManagementofCardiotoxicity:JACC:CardioOncologyPrimer.JACCCardioOncol3,35-47,doi:10./j.jaccao..11.().
2.Couzin-Frankel,J.Breakthroughoftheyear.Cancerimmunotherapy.Science,-,doi:10./science...().
3.Mellman,I.,Coukos,G.Dranoff,G.Cancerimmunotherapy