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翊竑
心肌肥厚（Myocardialhypertrophy）是心力衰竭的重要前期病变。是心肌对心功能不全的适应性改变，可以导致心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭等疾病的发生。研究发现，预防和治疗心肌肥厚可以延缓心功能的下降，有效防止心力衰竭的发生，提高患者的生存率和生活质量。目前，心肌肥厚的发病机制尚不完全清楚，有待进一步的研究。
三联组氨酸结合蛋白1（HINT1），是一类普遍存在于哺乳动物的组织中、在进化中高度保守的蛋白。HINT1是一种嘌呤核苷酸结合蛋白，以二聚体的形式存在，具有高度保守的HIT序列。X线晶体结构研究发现该蛋白具有三联组氨酸家族结构特征：His-X-His-X-His-X,其中X序列为疏水性的氨基酸残基。目前，已经有研究发现HINT1在神经精神疾病以及多种肿瘤中均发挥了重要的调节作用，但是其在心血管疾病中的作用尚未有相关的报道。
年6月8日，南京医科大学药学院，江苏省心脑血管药物重点实验室主任季勇教授团队在Circulation杂志上以长文（article）形式，发表了题为Histidinetriadnucleotidebindingprotein1attenuatescardiachypertrophyviasuppressingHomeoboxA5expression的研究论文。该研究论文通讯作者为南京医科大学季勇教授，共同通讯作者为：南京医院老年科韩艺教授、南京医科大学基础医学院病理生理学系谢利平副教授，第一作者为南京医科大学基础医学院病理生理学系讲师张艳博士。
季勇教授团队首次发现，三联组氨酸核苷结合蛋白1（HINT1）能够延缓心肌肥厚的进程。心肌细胞中的HINT1能够与PKCβ1相互结合，抑制PKCβ1的膜转位，下调PKCβ1的磷酸化水平，抑制下游的MEK/ERK/YY1信号通路，从而抑制同源盒基因A5（HOXA5）的表达及其下游的TGF-β信号通路，最终延缓心肌肥厚的进程。
本研究首次发现了HINT1蛋白可以参与影响心肌肥厚，同时阐明了HINT1调控心肌肥厚的具体分子机制，为临床治疗心肌肥厚提供了新的思路和靶标。
首先，该课题组通过蛋白质组学联合生信分析，从临床上心肌肥厚病人的心肌组织中筛选到我们的研究靶标——HINT1。接下来，作者在心肌肥厚病人临床样本、小鼠和大鼠心肌肥厚模型以及细胞模型中检测HINT1的表达情况，发现在不同的心肌肥厚模型中，HINT1的表达水平均明显降低，提示HINT1可能在心肌肥厚中发挥重要作用。
作者利用HINT1KO小鼠，在主动脉缩窄术（Transverseaorticconstriction，TAC）诱导的小鼠压力过负荷心肌肥厚模型中，发现HINT1的缺失会明显促进心肌肥厚的发生。同时，通过给小鼠尾静脉注射带有cTnT启动子的AAV9病毒，证实过表达HINT1可以明显抑制TAC引起的心肌肥厚，保护心功能。
为了研究HINT1调控心肌肥厚的下游机制，作者通过PCRArray筛选HINT1下游的作用靶点，发现HINT1可以抑制下游同源盒基因A5（HOXA5）的表达水平。作者通过一系列在体和离体实验证实HINT1可以通过调控HOXA5的表达来影响心肌肥厚。作者进一步发现HOXA5可以通过与TGF-β1的启动子序列相结合，上调TGF-β1的表达水平，激活TGF-β信号通路，促进心肌肥厚的发生。另一方面，作者还明确了HINT1调控HOXA5的表达水平的具体机制，发现HINT1能够与PKCβ1相互结合，下调PKCβ1的磷酸化水平，抑制下游的MEK/ERK/YY1信号通路，从而抑制HOXA5的表达。
图1.HINT1调控心肌肥厚的分子机制
综上所述，HINT1蛋白能与PKCβ1相结合，抑制其磷酸化活性，抑制下游的MEK/ERK/YY1信号通路，从而抑制HOXA5的表达及下游的TGF-β信号通路，延缓心肌肥厚的发生。
作者简介
季勇，医学博士，教授，博士生导师，南京医科大学副校长，南京医科大学药学学科带头人，江苏省心脑血管药物重点实验室主任，中国病理生理学会生物活性小分子专业委员会主任委员，英国药理学报（BritishJournalofPharmacology）亚洲副主编。入选“国家百千万人才工程”、“国家有突出贡献中青年专家”，享受国务院特殊津贴。先后主持了科技部、国自然基金委等重大课题10余项（包括科技部国家重点研发计划重点专项、前期研究专项、国自然重点项目、国自然重大研究计划重点项目等多项基金）。研究成果已在Circulation、CircRes、Hepatology、PNAS、NatCommun等国际学术期刊发表SCI论文60余篇、累计影响因子多，获教育部高等学校科学研究优秀成果奖一等奖、江苏省科学技术奖一等奖及中华医学科学技术二等奖各1项，获国家授权专利多项。
季勇教授研究团队
（撰稿人：张艳、陈宏山）
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