专业治疗白癜风的医院哪家好 https://jbk.familydoctor.com.cn/bjbdfyy_zx/心血管疾病(Cardiovasculardiseases，CVD)是全球死亡的主要原因之一。WHO数据显示，每年约有万人死于心血管疾病，占全球死亡人数的32%。
基因疗法是当今最前沿的技术之一，在治疗肿瘤、遗传性疾病、代谢疾病，预防性传染病等方面不断取得突破性进展。其中，小核酸药物在心血管领域的应用，将引领常见慢性疾病的治疗与管理进入一个全新的治疗革命。目前，美迪西在mRNA，siRNA等小核酸药物方面的多个FTE项目以及CMC服务项目已启动。小核酸药物将为心血管疾病治疗领域开启新篇章！
心血管疾病主要包含心脏和血管疾病，如冠心病、脑血管疾病、风湿性心脏病和其他疾病等。超过五分之四的心血管疾病死亡是由于心脏病或者中风，其中三分之一的死亡发生在70岁以下的人群中。动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是心血管系统疾病中最常见的疾病。ASCVD涉及动脉中胆固醇斑块的积聚，包括急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病以及心肌梗塞和中风等事件。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是导致ASCVD发生及发展的重要因素，所以降低LDL-C水平可以有效降低心血管疾病风险。
心血管疾病的危险因素包括不健康饮食、缺乏运动、吸烟和有害使用酒精。风险因素的影响在个体中可表现为血压升高、血糖升高、血脂升高以及超重和肥胖。所以尽早发现和加强锻炼对
心血管疾病
的预防尤其重要。另外针对心血管疾病需要早咨询和早治疗。
他汀类药物疗法
除了健康的生活方式干预外，还可以开始使用他汀类降脂药物进行药物治疗。年，ACC/AHA指南推荐使用他汀类药物作为临床ASCVD患者血脂异常管理的一线降脂治疗。他汀类药物治疗的强度分为3个等级：高强度、中等强度和低强度。高强度他汀治疗通常降低LDL-C水平≥50%，中强度他汀治疗降低30%至49%，低强度他汀治疗低于30%。他汀类药物治疗后LDL-C降低的越多，就越高程度地降低风险。当然，LDL-C降低的幅度在临床实践中会有所不同。某些亚洲人群可能对某些他汀类药物有更大的反应。
高、中、低强度他汀类药物治疗效果[1]
他汀类药物虽然能够有效调节血脂,但因需采用联合用药,导致其副作用发生率较高,常见的副作用包括肝毒性、肾毒性、肌毒性、神经毒性，以及心脑血管等方面的危害。为保证用药安全,在他汀类药物治疗中应当密切对患者的临床表现进行观察,掌握用药指征，从而将副作用发生率降至最低。
单抗疗法Alirocumab和Evolocumab
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin9(PCSK9)于年发现，是参与调控LDL-C的重要靶点之一，PCSK9特异性与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDL-R)结合，防止LDL再循环并促进LDL在内体或溶酶体中降解，从而导致低密度脂蛋白胆固醇清除率降低。PCSK9以非酶方式增强其所有靶蛋白的细胞内降解。
PCSK9诱导LDL-R降解的细胞内外途径的示意图[2]
Alirocumab和Evolocumab是两种靶向PCSK9的人源化单抗，年获FDA批准上市。Alirocumab和Evolocumab能够将低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平降低约60%。可显著改善急性冠脉综合征(ACS)后1-12个月接受高强度他汀类药物治疗的患者的心血管。在既往患有ACS且正在接受高强度他汀类药物治疗的患者中，接受Alirocumab或Evolocumab的患者复发缺血性心血管事件的风险低于对照组。
Alirocumab处理后平均LDL胆固醇水平[3]
Evolocumab处理后平均LDL胆固醇水平[4]
但Alirocumab和Evolocumab有其缺点，一、需每两周皮下注射一次，给药频率高。二、年用药费用价格约为美金，相比他汀类药物昂贵。所以这两款单抗市场销售额均不太理想。
siRNA疗法Inclisiran
年12月，FDA批准NovartisLeqvio(Inclisiran)注射液用于治疗成人原发性高胆固醇血症(HeFH)或临床ASCVD。Inclisiran是一种小干扰RNA(siRNA)，用于抑制PCSK9信使RNA，降低PCSK9蛋白的浓度，从而降低LDL-C浓度。此外，Inclisiran还降低总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)、载脂蛋白B和甘油三酯。
Inclisiran是第一个降低胆固醇的siRNA，作用机制是通过结合和切割靶mRNA来干扰细胞RNA，进而降低靶蛋白的合成。siRNA是具有双链的短RNA分子，与RNA诱导沉默复合物(RISC)结合。在siRNA结合后，RISC通过靶向特定的互补mRNA分子诱导mRNA切割和降解。Inclisiran将靶向PCSK9的双链siRNA与靶向肝细胞的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)进行偶联，提高siRNA分子稳定性，同时可实现对肝脏的特异性递送。Inclisiran通过去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)递送至肝细胞。然后与PCSK9信使RNA(mRNA)结合，导致PCSK9mRNA的降解和降低PCSK9蛋白质合成。PCSK9蛋白的减少促进LDL-R的循环，增加血浆LDL-C的摄取和降解，从而降低血浆LDL-C水平。
在12个月的随访中，通过对ASCVD患者进行适当的降脂治疗，每年注射两次Inclisiran，可持久降低LDL-C水平。Inclisiran的siRNA疗法在I期和II期试验中为降低LDL-C提供了一种简单、新颖且频率较低的方法，Inclisiran在II期试验中显示出其功效、有效性和长期作用。将来可与他汀类药物联合使用或单独使用。因此，Inclisiran可能为LDL-C提供一种新的治疗方法。
Inclisiran作用机制[5]
ASO疗法AZD
AZD是一种靶向PCSK9的反义寡核苷酸(ASO)，可用于降低循环中的LDL-C水平。AZD(ION-)是由AstraZeneca和Ionis共同研发的。AZD是一种化学修饰的16聚体反义寡核苷酸，与N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)相连，可有效靶向肝细胞中的PCSK9mRNA，防止PCSK9的合成。研究发现皮下给药后，AZD耐受性良好。AZD治疗高脂血症和血脂异常当前正处于II期临床阶段。
来自Clinicaltrials
