向岑1魏义勇2王海英1
1医院麻醉科；2贵州省麻醉与器官保护基础研究重点实验室，遵义
国际麻醉学与复苏杂志,,41(08):-.
DOI：10./cma.j.cn--
基金项目
国家自然科学基金（60062）；
贵州省卫健委科学技术基金（gzwjkj?1?）
REVIEWARTICLES
缺血性心脏病是全世界首要的健康问题之一，每年在全球造成约万人死亡和缺血性心力衰竭，给经济带来沉重负担。近年来，血管成形术、CPB下心内直视手术及溶栓术等得到普及，使缺血心肌得到早期复灌，但这些手术都不可避免发生心肌缺血/再灌注损伤（myocardialischemia/reperfusioninjury,MI/RI）。然而，在入院的急性冠状动脉综合征患者中，有6%的患者因为MI/RI而没能获救。因此，如何减轻MI/RI是重要的临床问题之一。
缺血预处理（ischemicpreconditioning,IPC）是指在长时间缺血/再灌注前进行多次短暂缺血/再灌注，可使心肌组织对随后的缺血产生耐受性，减轻MI/RI。实验研究和临床实践均证明，IPC具有心肌保护作用，但具体机制尚不清楚。目前研究表明，IPC主要通过减少活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）生成、抑制钙超载、激活G蛋白耦联受体、增加ATP生成、减少线粒体通透性转换孔（mitochondrialpermeabilitytransitionpore,mPTP）开放等途径改善线粒体结构与能量代谢，最终发挥心肌保护作用。线粒体是心肌细胞生成ATP的主要场所，在维持心肌细胞能量代谢和离子稳态方面发挥着极为重要的作用，同时也被认为是研究MI/RI的主要细胞器。本文主要介绍IPC心肌保护作用的线粒体（离子通道、蛋白质、自噬）以及线粒体相关的基因机制。
1线粒体离子通道
线粒体为双层膜结构，膜上有许多离子通道，如线粒体膜ATP敏感性K+通道（mitochondrialmembraneATP?sensitivepotassiumchannels,mitoKATP）、大电导Ca2+激活K+通道（large?conductanceCa2+?activatedK+channels,BKCa）、线粒体钠钙交换蛋白、线粒体钙离子单向转运蛋白和电压依赖性阴离子通道等，这些通道调节膜内外离子浓度，通过改变线粒体的结构与功能对心肌细胞产生影响。目前研究表明，这些通道在IPC抗MI/RI的作用中可能发挥了重要作用，这里我们主要介绍前3种通道。
1.1 mitoKATP通道
mitoKATP通道存在于多种细胞膜，包括质膜、肌膜/内质网、线粒体以及核膜。mitoKATP通道是八聚体结构，由4个跨膜内向整流K+通道（inwardrectifyingpotassiumchannel,KIR）亚基（KIR6.1/KIR6.2）和4个跨膜*酰脲受体（sulfonylureareceptor,SUR）亚基（SUR1/2A/2B）组成。Mizumura等证实mitoKATP通道开放剂——比马卡林预处理可显著减少心肌梗死面积、增强腺苷释放和髓过氧化酶活性，其程度与IPC组几乎相同，这表明IPC主要是通过激活心脏mitoKATP通道介导抗MI/RI作用。短暂的缺血会增强腺苷释放并激活腺苷A2受体，从而增加一氧化氮（nitricoxide,NO）生成并打开mitoKATP通道。上升的腺苷水平也可能增加去甲肾上腺素的释放，激活mitoKATP通道。此外，NO增加会激活环氧合酶，从而增加前列腺素的形成，进而激活mitoKATP通道。近年来，远程缺血预处理（remoteischemicpreconditioning,RIPC）成为抗MI/RI的主要干预措施，通过对远程组织行局部缺血和再灌注保护使器官免受MI/RI。RIPC可激活mitoKATP通道调节NO、环氧化酶以及NF?κB等相关介质发挥心肌保护作用。因此，IPC通过一系列调控机制激活mitoKATP通道开放，从而调节线粒体功能发挥抗MI/RI作用。
1.2 BKCa
BKCa是由基因Kcnmal编码，故该通道也称为KCa1.1通道。Siemen等首次采用膜片钳技术发现胶质细胞线粒体内膜的线粒体大电导K+通道被Ca2+和电压激活。在肝脏线粒体中发现NS开放BKCa通道，该化合物在兔MI/RI模型中具有保护作用，提示线粒体大电导K+通道具有减轻MI/RI的作用。NS激活BKCa通道介导的心脏保护作用不能被mitoKATP通道拮抗剂5?羟葵酸阻断，且该通道对二氮嗪也不敏感，这表明线粒体BKCa不同于mitoKATP通道。Soltysinska等证明在MI/RI之前给予BKCa剂量依赖性激动剂NS可以减少心肌梗死面积、提高左心室发展压。此外，激活BKCa可以降低左室舒张末期压力和改善血管缺血性痉挛，这表明激活BKCa可以提高心脏缺血期间的能量储备。Cao等利用离体灌流大鼠MI/RI心脏模型，通过BKCa抑制剂microMpaxilline（Pax）消除了IPC的保护作用。Frankenreiter等利用BKCa基因敲除小鼠建立MI/RI模型，研究心肌细胞线粒体中的BKCa介导IPC抗MI/RI的效应。结果表明，BKCa可以增强IPC的心肌保护作用。
1.3 mPTP
mPTP位于线粒体内膜和外膜之间，细胞内环境发生变化时会影响其开放或关闭。缺血/再灌注期间引起的线粒体Ca2+超载、ROS大量生成、ATP生成降低、细胞内pH值变化等均可诱导mPTP开放。mPTP开放使得小分子穿透线粒体内膜，导致线粒体膜破裂、氧化磷酸化解耦联以及ATP耗竭，最终引起细胞死亡。而且，mPTP开放还会引起线粒体基质肿胀、线粒体外膜破裂，诱导促凋亡因子（如细胞色素）从膜间隙释放至细胞质，从而引发细胞凋亡。IPC抑制mPTP开放是心肌保护作用的重要机制之一，目前IPC抑制mPTP开放的具体机制可能如下：①IPC激活mitoKATP通道，诱导线粒体膜电位去极化，减少线粒体Ca2+超载，从而抑制mPTP开放。然而，mitoKATP通道开放引起线粒体膜电位去极化这一观点有待进一步验证。②IPC维持线粒体外膜完整性，防止细胞色素从细胞质中流失，从而减轻氧化应激，抑制mPTP开放。③IPC减轻缺血引起的细胞内酸中*，抑制Na+?H+交换体活性，从而减慢细胞内pH值恢复，降低细胞内Na+、Ca2+蓄积，可能通过此机制抑制mPTP开放。
2线粒体蛋白质
线粒体蛋白质参与机体许多生理过程，如电子传递、ATP合成、三羧酸循环和脂肪酸氧化等。线粒体结构与功能的改变与许多疾病相关，如心血管疾病、神经系统疾病等。研究表明，线粒体缝隙连接蛋白43（connexins,Cx43）、线粒体亲环蛋白（cyclophilinD,CyPD）和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamideadeninedinucleotidereduced,NADH）脱氢酶1α亚复合体10亚基（NADHdehydrogenase1αsub